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国家食品药品监督管理总局关于14家企业13个药品注册申请不予核准的通告(2015年第260号) Posted: 12/08/2015 【haili公布】 阅读次数:

    按照国家食品药品监督管理总局《关于展开药物临床试验数据自查核对事情的通告》(2015年第117号)和国家食品药品监督管理总局、国度卫生计划生育委员会、中国人民解放军总后勤部卫生部《关于展开药物临床试验机构自查的通告》(2015年第197号)要求,国家食品药品监督管理总局对部门已提交自查资料的药品注册申请停止了临床试验数据现场核对。现将有关状况通告以下:

  一、经核对,常州制药厂有限公司申报的阿司匹林缓释片(受理号:CYHS1190075),姑苏中化药品工业有限公司申报的瑞巴派特分离片(受理号:CXHS1200167),西安恩慈制药有限公司申报的头孢地尼干混悬剂(受理号:CXHS1200057),重庆圣华曦药业股份有限公司申报的来曲唑片(受理号:CYHS1290097),深圳北方盈信制药有限公司和合肥久诺医药有限公司申报的依普利酮片(受理号:CXHS1400017)和依普利酮胶囊(受理号:CXHS140001),无锡福祈制药有限公司和广东爱民药业有限公司申报的氨酚曲马多胶囊(受理号:CXHS1200035),福安药业集团庆余堂制药有限公司申报的阿戈美拉汀片(受理号:CYHS1490053),江苏神龙药业有限公司申报的硫酸楚分离片(受理号:CXHS1400243),安徽恒星制药有限公司申报的苯磺酸左旋氨氯地平片(受理号:CYHS1290126),陕西方舟制药有限公司申报的盐酸多奈哌齐口腔崩解片(受理号:CXHS1400294),广东彼迪药业有限公司申报的盐酸多奈哌齐分离片(受理号:CXHS1100096),华裕(无锡)制药有限公司申报的富马酸喹硫平片(受理号:CYHS1290042)等13个药品注册申请存在临床试验数据不真实和不完好的成绩。国家食品药品监督管理总局按照《药品注册管理办法》有关规定,对上述13个药品注册申请不予核准。

  二、上述药品注册申请临床试验数据存在的次要问题是:
  (一)阿司匹林缓释片(受理号:CYHS1190075),申请报酬常州制药厂有限公司,药物临床试验机构和生物样本阐发单元为苏州大学从属第二病院,条约研讨构造为上海凯锐斯生物有限公司。
  1.实验用药品不真实。实验制剂和参比制剂均为实验制剂,包装规格为20片/板,参比制剂的市售包装规格为24片/板,但现场留样显现参比制剂的包装规格和药片表面与实验制剂完全一致。
  2.选择性利用数据。2010年11月9日轨迹文件显现,样品13-Ⅱ-8-0(屡次给药稳态谷值)在统一批次内测试两次,两次数据差别较大,利用第二次测试数据,未阐明缘故原由;2010年11月7日轨迹文件显现15号受试者血样样本测试中有15-I-1-0-2样品的测试记载,但数据未接纳,且未见相干原始记录。

  (二)瑞巴派特分离片(受理号:CXHS1200167),申请报酬姑苏中化药品工业有限公司,药物临床试验机构为苏州大学从属第二病院。
  1.虚伪数据。20120401-9阐发批中9-Ⅱ-0及20120402-12阐发批中质控样本(Q3)均只要测试图谱,未见响应的轨迹文件。
  2.修正数据。2012年3月22日轨迹文件显现,体系工夫发作了两次修正,别离修正成3月13日和3月16日;20120402-12阐发批轨迹文件显现,20120402-001~049的Sample ID被修正。
  3.选择性利用数据。20120328阐发批轨迹文件显现,此中有66次样本测试未见报告和响应图谱,且血样领用记载和样品处置记载缺失。20120402-04阐发批亦存在不异成绩。

  (三)头孢地尼干混悬剂(受理号:CXHS1200057),申请报酬西安恩慈制药有限公司,药物临床试验机构和生物样本阐发单元为苏州大学从属第二病院,条约研讨构造为上海卓联医药有限公司。
  1.修正数据。轨迹文件显现尝试时期体系工夫被屡次修正。如:2011年10月7日5:35 PM修正成3:50 PM;2011年10月29日由8:14 AM修正成1:20 AM,然后又由2:24 AM修正成9:25 AM;2011年10月31日修正成10月11日,然后又从10月14日修正成11月1日。
  2.选择性利用数据。2011年10月24—29日共停止了5个批次的样本测试,轨迹文件显现测试数目为1049个,尝试记载的测试数目为910个;2011年10月7日轨迹文件显现,有19次样本测试但未见报告和响应图谱,且样品处置记载缺失。

  (四)来曲唑片(受理号:CYHS1290097),申请报酬重庆圣华曦药业股份有限公司,药物临床试验机构和生物样本阐发单元为苏州大学从属第二病院,条约研讨构造为重庆医药工业研究院有限责任公司。
  选择性利用数据。纸质图谱信息显现样品检测不持续,提醒有部门样本经检测但未接纳,质谱仪源数据电脑有数据删除状况,未见上述未接纳的样本信息,且质谱仪源计算机数据少于归档电子光盘信息数据;从质谱图谱中发明选择性利用契合要求的尺度曲线和质控样品,并在Audit trail中发明将被接纳的样本的序号(Sample ID)修正成持续序列。

  (五)依普利酮片(受理号:CXHS1400017),申请报酬深圳北方盈信制药有限公司和合肥久诺医药有限公司,药物临床试验机构为中国人民解放军第四五八病院,生物样本阐发单元为广州市神经病病院,条约研讨构造为广州博济医药生物技术股份有限公司。
  1.临床试验事情由广州博济医药生物技术股份有限公司托管。该项目临床历程的次要环节均由广州博济医药生物技术股份公司工作人员施行,如体格检查、临床历程察看、采血、样品处置、实验用药品交代及发放、血样出入库等。项目的研究者署名表显现:除次要研究者张某(本人承认到场该项目研讨)及一名临床察看医师程某,其他参加人员均为广州博济医药生物技术股份公司的工作人员,而临床察看医师对本实验历程不了解,所有受试者实验原始记录却由其署名;大部分临床试验记载显现:临床试验给药及采血记载表、样品出入库登记表、实验用药品登记表、实验用药品领用登记表等均由广州博济医药生物技术股份公司工作人员签订。
  2.原始记录缺失。生物样本领受记载短少样本标识、数目、转运方法和条件、样本形态等信息;储存的生物样本无支付、存入的原始记录;生物样本检测原始尝试记载中短少每批次尝试条件和历程、尝试成果等信息的记载。
  3.阐发测试历程不完好。阐发测试的枢纽尝试装备、仪器没有相干保护记载;仪器利用记载不完好,短少检测样品称号、数目等枢纽信息。
  4.数据不成溯源。查验数据无法溯源;临床试验历程中原始记录缺失;X线查抄数据不能溯源;图谱文件名与对应血样编号无关联性。
  5.坦白弃用实验数据。按图谱文件编码从小到大次第核对,发明编码序列间缺失31张图谱,在源计算机中找回31张,将找回的图谱放回原序列,则Cmax超越尺度曲线定量上限;在停止室温24h稳定性查核时,抛弃的图谱数据偏向超越承受尺度,研究者将其剔除,未归入方法学查核计较;所有抛弃的图谱数据均未被接纳,亦未在总结报告和原始记录中形貌。
  6.修正数据。查抄实验时期该研讨的测定图谱,按文件编码从小到大次第核对,发明编码序列互换19张图谱;30名受试者中有13名受试者发作多时间点样品编号与对应的图谱中的文件编码的次第互换,使得原药时曲线的高低颠簸形态趋于光滑;尝试原始记录和总结报告中均未阐明数据私自修正调解的缘故原由。

  (六)依普利酮胶囊(受理号:CXHS1400018),申请报酬深圳北方盈信制药有限公司和合肥久诺医药有限公司,药物临床试验机构为中国人民解放军第四五八病院,生物样本阐发单元为广州市神经病病院,条约研讨构造为广州博济医药生物技术股份有限公司。
  1.临床试验事情由广州博济医药生物技术股份有限公司托管,与依普利酮片(受理号:CXHS1400017)不异。
  2.临床试验数据不成溯源。临床试验历程原始记录缺失;X线查抄数据不能溯源;查验数据无法溯源;实验用药品交代记载不能溯源;图谱文件名与对应血样编号无关联性。
  3.原始记录缺失。现场供给的阐发历程记载、样品出入库记载等均为过后收拾整顿所得,不能表现其实在历程。
  4.坦白弃用实验数据。按图谱文件编码从小到大次第核对,发明编码序列间缺失30张图谱,在源计算机中找回22张,将找回的图谱放回原序列,则药时曲线将呈现明显颠簸;所有抛弃的图谱数据均未被接纳,亦未在总结报告和原始记录中形貌。
  5.修正数据。20名受试者中有5名受试者发作多点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的次第倒置。如研究者将图谱序列中随便插入34号受试者第一周期4个点,第二周期2个点,且次第紊乱。尝试原始记录和总结报告中均未阐明数据私自修正调解的缘故原由。

  (七)氨酚曲马多胶囊(受理号:CXHS1200035),申请报酬无锡福祈制药有限公司和广东爱民药业有限公司,药物临床试验机构和生物样本阐发单元为广州市神经病病院,条约研讨构造为广州博济医药生物技术股份有限公司。
  1.数据不成溯源。临床试验历程部门原始记录缺失,挑选失利的受试者原始记录缺失,实验用药品管理部门原始记录缺失,图谱文件名与对应血样编号无关联性,检测用比较品和内标称量数据无法溯源。
  2.坦白弃用实验数据。按图谱文件编码从小到大次第核对,发明编码序列间缺失60张图谱,在源计算机中找回55张,将找回的图谱放回原序列,则药时曲线将呈现明显颠簸。所有抛弃的图谱数据均未接纳,亦未在总结报告和原始记录中形貌。
  3.修正数据。陈述数据与原始记录数据不一致,24名受试者中有16名受试者发作多点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的次第倒置,使得原药时曲线的高低颠簸形态趋于光滑。原始记录和总结报告中均未表现该多点数据私自修正调解的缘故原由。

  (八)阿戈美拉汀片(受理号:CYHS1490053),申请报酬福安药业集团庆余堂制药有限公司,药物临床试验机构为中南大学湘雅三病院,生物样本阐发单元为湖南泰格湘雅药物研讨有限公司。
  1.修正数据。进样序列(Worklist)中显现,方法学考证20140221阐发批、20140317阐发批、样本测定20140223阐发批、20140227阐发批、20140228阐发批,均呈现同一个样本名的2个或3个进样工夫,且进样间隔时间远远小于一个样本该当运转的工夫(5分钟)。比方:20140223 QCL6 3次进样工夫为20:00:35,20:00:36,20:00:45;worklist显现办法考证阐发批20140315中,持久稳定性数据收罗样本的文件名为long-term stability-30d-L1~long-term stability-30d-H3,但提交的色谱图文件名显现为long-term stability-25d-L1~long-term stability-25d-H3。
  2.数据不成溯源。20130805-2文件夹在源计算机中不能溯源。
  3.选择性利用数据。方法学考证的20140317阐发批共41个样本,此中部门样本(>10个)进样3次,样本测定阐发批20140225的尺度曲线样本1—8号,均进样2次,源计算机只要一次阐发数据,对未接纳的数据无原始记录;源计算机中阐发批20140316未在原始记录中表现。

  (九)硫酸楚分离片(受理号:CXHS1400243),申请报酬江苏神龙药业有限公司,药物临床试验机构为中南大学湘雅三病院,生物样本阐发单元为湖南泰格湘雅药物研讨有限公司。
  1.修正数据。样本阐发批20131227,进样工夫为2013-12-27 2:32PM—7:26PM,但定量成果的文件夹天生的工夫2013-12-27 2:31 PM早于进样工夫;进样序列(Worklist)中显现,样本文件名16-1-0.d和SYS-1.d的进样收罗位置别离为P1-A1和Vial 1,进样工夫别离为2014-01-01 20:25:26和2014-01-01 20:25:31,该进样间隔时间远小于一个样本该当运转的工夫7分钟。
  2.数据不成溯源。提交光盘的刻入数据显现有10个文件夹,此中20131226文件夹中含508个文件夹,4730个文件;而现场工作站中20131226文件夹中含562个文件夹,4757个文件;20131228文件夹中“体系适用性考查”显现文件名为system stability 1、2、3、4、5,而进样序列中显现文件名为system stability 6、7、8、9、1、2,此阐发批中选择性利用了数据并变动了文件名;硫酸楚尺度物资领受日期为2013-12-23,硫酸楚母液的第一次称量工夫为2013-12-18;4次称量尺度物资历程中,温湿度记载在原始记录本中与电子天平利用记载不一致,比方:2014-1-9,原始记录本温度:22.8℃、湿度:32.8%,天平利用记载温度:20.1℃、湿度:46.1%;项目停止时间段内,AHL-2001-P超纯水仪记载和溶液配制记载缺失,缺失工夫别离为2013-12-01~2014-1-3、2013-10-18~2014-1-17,而此实验时间段前后的相干记载均齐备;pH计利用记载缺失,缺失工夫为2013-12-2~2014-1-9。《台式酸度测定仪校订及利用记载表》中记载2013-12-1“pH玻璃电极净化改换”,于2014-1-12“改换pH计玻璃电极”,与阐发职员确认该实验室无其他pH计,此尝试流动相pH值需调理为5,但尝试连续停止。

  (十)苯磺酸左旋氨氯地平片(受理号:CYHS1290126),申请报酬安徽恒星制药有限公司,药物临床试验机构为中南大学湘雅三病院,生物样本阐发单元为湖南泰格湘雅药物研讨有限公司。
  1.修正数据。20120321(精密度与准确度阐发批)、20120329(11—14号受试者阐发批)、20120330(17—20号受试者阐发批)中的部门QC样本,样本阐发批20120324、20120401(7—10号受试者样本第二次阐发批)均发明同一个样本的2个进样工夫,且进样间隔时间远远小于一个样本该当运转的工夫(约4.7分钟);每一个样本仅有一份原始图谱。比方:1-1-0样本的进样工夫别离为7:58:46和7:58:26。
  2.选择性利用数据。20120324阐发批中1-1-0、2-2-0、1-2-0、2-1-0样本别离进样2次,20120321、20120329、20120330与20120401阐发批中也存在多个样本别离进样2次,但每一个样本仅有一份原始图谱;7—10号受试者阐发批,共9个质控样本,此中1个低浓度、1其中浓度和1个高浓度失利,该阐发批契合领受尺度,个体样本内标非常,但该阐发批被回绝,4个受试者所有样本被从头阐发,并接纳复测所得浓度。

  (十一)盐酸多奈哌齐口腔崩解片(受理号:CXHS1400294),申请报酬陕西方舟制药有限公司,药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一从属病院,生物样本阐发单元为国外药科大学。
  1.临床试验历程不成溯源。临床批件日期是2005年11月10日,批件号:2005L03997,申办者是山东诚创医药手艺开发有限公司。于2007-9-27在第四军医大学西京病院得到伦理批件,并于2007-9~2008-1完成实验。再次于2013-4-8递交伦理申请,2013-4-22得到伦理批件,伦理批件的申办者是陕西方舟制药有限公司,与和谈申办者(山东诚创医药手艺开发有限公司)不一致。别离于2010-11-16和2013-5-25签署三方补充协议(丙方:汕头市健信药品有限公司)从头展开临床试验,但无2008-1~2013-4时期5年zero3个月的任何项目停顿的证实。
  2.数据不成溯源。因为未安装Audit trail模块,部门数据不能溯源。如140116212615序列测定XJ130422-11-T-A00到T-A15样品,在XJ130422-11-T-A13到T-A14之间存在32分钟的平息,该期间质谱别离编写了3个阐发批,但只运转了一个阐发批,未见另外两个阐发批的阐发日记。
  3.阐发测试数据不完好。用excel加载BAPP2.0停止浓度计较,图谱中没有血药浓度数据。

  (十二)盐酸多奈哌齐分离片(受理号:CXHS1100096),申请报酬广东彼迪药业有限公司,药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一从属病院,生物样本阐发单元为国外药科大学,条约研讨构造为北京万全阳光医药有限公司。
  1.数据不成溯源。受试者血常规、尿常规数据无法溯源。
  2.选择性利用数据。备份的电子数据少于源工作站(国外药科大学借用江苏吴中苏药医药开辟有限责任公司分析仪器)的数据。
  3.修正数据。申报资料的图谱为2006年的图谱,而现场供给的图谱为2010年重积分后的图谱,二者数据不一致;核对的图谱(A,J,M受试者参比制剂和受试制剂)待测药物均为手动积分,未见手动积分的划定。
  4.阐发测试数据不完好。生物样本无储存、支付、存入记载。

  (十三)富马酸喹硫平片(受理号:CYHS1290042),申请报酬华裕(无锡)制药有限公司,药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一从属病院,生物样本阐发单元为国外药科大学。
  1.选择性利用数据。原始记录中形貌为内标非常而未接纳的图谱未在现场供给的电子数据中表现。如反复测定的E受试者其中的36个数据和18个质控数据未供给。
  2.阐发测试数据不完好。纸质图谱有进样工夫、峰高/峰面积,但无血药浓度,血药浓度接纳DAS软件计较。

  三、针对上述临床试验数据中存在的成绩,国家食品药品监督管理总局决议对苏州大学从属第二病院涉嫌弄虚造假举动予以备案查询拜访,对其所承接的其他药物临床试验数据停止延长查抄,对相干条约研讨构造停止延长查抄;对湖南泰格湘雅药物研讨有限公司由湖南省食品药品监视管理局备案查询拜访;对中国人民解放军第四军医大学第一从属病院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假举动、中国人民解放军第四五八病院的临床试验病房托管的违规行为,移交中国人民解放军总后勤部卫生部备案查询拜访。国家食品药品监督管理总局将在查清究竟的基础上,明白注册申请人、药物临床试验机构和条约研讨构造的相干职员的义务,触及医疗机构的相干责任人由卫生计生部分处置,涉嫌立功的移交公安机关。相干调查结果和处置定见另行宣布。

  特此通告。


       (滥觞:食品药品羁系总局)

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